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KL001与Cryptochrome相互作用,可能为治疗糖尿病提供一种新方法

<p>KL001图像的分子模型由广西大学圣地亚哥分校Tsuyoshi Hirota通过影响隐花色素的活性,这是一种调节我们日常夜间活动内部机制的关键蛋白,KL001提供了研究CRY依赖生理学调节的工具</p><p>帮助开发治疗糖尿病等代谢紊乱的药物加州大学圣地亚哥分校的生物学家发现了一种化学物质,为开发治疗2型糖尿病等代谢紊乱的药物提供了一种全新的,有希望的方向 - 一种主要的公共卫生问题由于目前的肥胖流行,在美国他们的发现,在7月13日发表在科学期刊在线期刊上的一篇论文中有详细介绍,最初出乎意料,因为他们分离出的化学物质不直接控制肝脏中的葡萄糖生成,但相反影响一种关键蛋白质的活性,这种蛋白质调节我们日常夜间活动的内部机制科学家称我们的昼夜节律或生物钟科学家长期以来一直怀疑糖尿病和肥胖可能与生物钟问题有关实验室老鼠生物钟改变,例如,经常变得肥胖并患上糖尿病两年前,一个由史蒂夫领导的团队加州大学圣地亚哥分校生物科学系主任Kay发现了生物钟和糖尿病之间的第一个生物化学联系它发现调节植物,昆虫和哺乳动物生物钟的关键蛋白质隐花色素也调节葡萄糖的生成</p><p>肝脏和改变这种蛋白质的水平可以改善糖尿病小鼠的健康现在凯和他的团队已经发现了一种小分子 - 一种可以很容易地发展成药物的分子 - 控制着密码的错综复杂的分子齿轮或计时机制</p><p>这样一种方式,它可以抑制肝脏产生葡萄糖像人类一样的老鼠和其他动物当我们不进食或以其他方式活动时,进化的生化机制可以保持稳定的葡萄糖供应在夜间大脑流动“在夜晚,我们的激素表明我们处于禁食状态,”凯说</p><p>白天,当我们活跃时,我们的生物钟会关闭那些告诉我们的肝脏产生更多葡萄糖的禁食信号,因为当我们正在进食时“糖尿病是由血液中葡萄糖的积累引起的,这可能导致心脏病,中风,肾衰竭和失明在1型糖尿病中,胰腺中产生胰岛素的细胞的破坏导致高血糖在2型糖尿病中占90%的病例,由于肥胖逐渐抵抗胰岛素或其他问题,导致高血糖凯和他的合作者在2010年发现,隐花色素在调节我们的周期性进食模式的内部时间方面发挥关键作用,我们在晚上用我们的斋戒来计时白天保持血液中葡萄糖的稳定供应其他研究人员最近发现隐花色素还有可能通过调整患者服用药物的时间来降低哮喘药物的高血糖“我们发现,如果我们肝脏中基因上的隐花色素水平增加,我们可以通过肝脏抑制葡萄糖的产生,“Kay说,他和他的团队在他们最近的发现中发现了一个更小的分子,被称为”KL001“(来自第一个这样的化合物来自凯实验室,也可以调节这种活动它通过稳定隐花蛋白减慢生物钟 - 也就是说,它基本上阻止了crypotochrome被送到细胞垃圾桶,蛋白酶体KL001的发现是偶然的,一个完整的科学家们惊奇地发现,这些科学家是在Kay实验室的同时努力识别延长生物钟的分子两年前,Kay实验室的博士后研究员Tsuyoshi Hirota发现了一种在昼夜节律上效果最好的化合物,这是一种生物学家称之为“longdaysin”的化学物质,因为它将人体细胞的日常生物钟延长了10个多小时</p><p>继续他的搜索,Hirota继续努力寻找更多延长或减缓昼夜节律的化学物质,使科学家能够更多地了解生物钟的复杂化学和遗传机制 他和他在Kay实验室的同事通过在单个微滴定孔中用人类细胞筛选了数千种化合物库中的化合物来实现这一目的,其中来自萤火虫的荧光素酶基因附着在生物钟机器上,使科学家能够随时检测到发光生物钟被激活他们的分子捕捞活动提出了许多其他化合物,其中一个是KL001“我们发现其他化合物喜欢长时间放慢生物钟的速度,”凯说“但不像longdaysin,这些化合物没有抑制长期抑制的蛋白激酶因此我们知道这种化合物必须以不同的方式工作我们需要知道的是这种化合物与之相互作用的是什么</p><p>当我们发现与我们的化合物KL001最具特异性结合的是我们的实验室在过去20年中在植物,果蝇和哺乳动物中研究的时钟蛋白质隐花素时,我们完全惊呆了“Kay的团队转向生物化学家Peter Schultz在斯克里普斯研究所的实验室对该化合物进行了表征,并更好地了解了它如何影响隐花色素以延长生物钟“那些生化研究向我们证明KL001可以防止隐花色素被蛋白酶体系统降解,这是另一个大惊喜,” Kay说:“它基本上干扰了将密码发送到垃圾箱的信号”为了理解KL001如何在机械上与cryptochrome一起控制生物钟,该团队发起了与Frank Doyle及其团队在加州大学圣巴巴拉分校的合作“他们建造了一个密码色素在时钟中的作用的美丽数学模型,“凯说这个模型对于让我们理解化合物的作用至关重要,因为生物钟是非常复杂的就像打开劳力士的背面,看到数百个紧密结合的微小齿轮“基于该数学模型,科学家们预测将KL001添加到小鼠肝细胞中应该可以稳定隐花色素,并且隐花色素水平的增加会抑制肝脏中酶的产生,从而刺激糖异生过程 - 禁食期间葡萄糖的产生实验与David Brenner的实验室一起完成,加州大学圣地亚哥分校医学院院长和卫生科学副校长证实,预测是真实的“在小鼠肝细胞中,”Kay说,“我们发现KL001抑制了暴露于激素时诱导的糖异生的基因表达</p><p>胰高血糖素,促进肝脏产生葡萄糖它是一种我们都在禁食时产生的激素状态和我们的化合物,以剂量依赖的方式,抑制肝脏糖异生,这些肝细胞实际产生葡萄糖“凯说,该研究小组的下一步是了解KL001和类似分子如何影响生活系统中的隐花色素功能,研究人员还计划研究这些化合物如何影响肝脏之外的其他过程,这些过程可能将生物钟与代谢疾病联系起来“正如任何惊人的发现一样,”他指出,“这为新疗法提供了更多机会之门我们现在可以想象“除了Kay,Hirota,Schultz,Doyle和Brenner之外,参与这项发现的其他科学家是加州大学圣地亚哥分校生物科学部的Mariko Sawa,Pagkapol Y Pongsawakul和Tim Sonntag; TSRI的Jae Wook Lee;加州大学圣巴巴拉分校的Peter St John;加州大学圣地亚哥分校医学院的Iikoisako,野口贵子和David Welsh这项研究得到了美国国立卫生研究院的资助(GM074868,MH051573 GM085764,GM096873,MH082945)资料来源:Kim McDonald,加州大学圣地亚哥分校新闻图片:Tsuyoshi Hirota ,

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